Exploring the role of Gut-Derived Bacterial Extracellular Vesicles in Alzheimer’s disease

Alzheimers sygdom er en progressiv neurodegenerativ lidelse, som er kendetegnet ved tab af kognitive funktioner, neuroinflammation og ophobning af patologiske proteiner i hjernen. I de senere år er ændringer i tarmens bakteriesammensætning blevet anerkendt som en vigtig faktor i udviklingen af sygdommen. Studier med fækal mikrobiota-transplantation har vist, at tarmbakterier fra donorer med Alzheimers sygdom kan fremkalde Alzheimers-lignende forandringer hos raske forsøgsdyr. Dette peger på, at signaler fra tarmen kan påvirke hjernens funktion, selvom de underliggende mekanismer endnu ikke er fuldt klarlagt.

Bakterielle ekstracellulære vesikler (BEVs) er små membranomsluttede partikler, som frigives af tarmbakterier og kan transportere biologisk aktive molekyler såsom proteiner, nukleinsyrer og metabolitter. Det er vist, at disse vesikler kan passere flere biologiske barrierer, herunder blod-hjerne-barrieren, og de betragtes i stigende grad som vigtige formidlere af kommunikationen mellem tarmbakterier og værten. Afhængigt af deres bakterielle oprindelse kan BEVs både være forbundet med neurodegenerative processer og have beskyttende effekter på nervesystemet.

I dette projekt undersøger vi BEVs’ rolle i Alzheimers sygdom gennem to komplementære eksperimentelle tilgange. I den første del administreres BEVs isoleret fra afføring fra unge, raske rotter til transgene Alzheimers-rotter (TgF344-AD) for at undersøge, om vesikler fra en sund tarm kan reducere eksisterende sygdomsrelaterede forandringer. I den anden del gives BEVs fra ældre transgene rotter med Alzheimers sygdom til både raske og syge ældre modtagere for at vurdere, om disse vesikler kan fremkalde eller forværre Alzheimers-lignende forandringer.

Ved at sammenligne effekterne af BEVs fra raske og sygdomsramte tarmmiljøer søger studiet at afklare, om bakterielle ekstracellulære vesikler fungerer som beskyttende eller skadelige signaler i Alzheimers sygdom. Samlet set bidrager projektet til en bedre forståelse af kommunikationen mellem tarm og hjerne og undersøger potentialet for mikrobiota-baserede strategier i behandlingen af neurodegenerative sygdomme.

Studie 1:

Afføringsmateriale indsamles fra unge, raske donorrottter med henblik på isolering af bakterielle ekstracellulære vesikler (BEVs). De isolerede BEVs administreres via drikkevandet til transgene rottemodeller for Alzheimers sygdom. Effekten af BEV-behandlingen vurderes ved at analysere ændringer i tarmens bakteriesammensætning, kognitiv funktion, biomarkører i perifert blod samt hjernepatologi. Neuropatologiske forandringer undersøges ved hjælp af immunhistokemi (IHC) og kvantitativ PCR (qPCR).

Studie 2:

Afføringsmateriale indsamles fra ældre transgene rotter med Alzheimers sygdom for at isolere BEVs. Disse BEVs administreres via drikkevandet til to modtagergrupper: ældre raske rotter og ældre transgene rotter med Alzheimers sygdom. Formålet er at undersøge, om BEVs fra en Alzheimers-associeret tarmmikrobiota kan fremkalde Alzheimers-lignende patologi hos raske dyr eller forværre eksisterende patologi i transgene modeller. Effekterne vurderes ved hjælp af de samme analyser af mikrobiota, adfærd, molekylære markører og hjernepatologi som beskrevet i Studie 1.

Vejledere

Hovedvejleder 

• Suzette Sørensen, Lektor (Regionshospital Nordjylland / Aalborg Universitet)

Bi-vejleder

• Ove Wiborg, Lektor (Aalborg Universitet)